Wyatt (Peter Fonda) und Billy (Dennis Hopper) verlassen Los Angeles Ende der 1960er mit ihren Motorrädern und setzen Kurs auf New Orleans. Ihr Plan: mit geschmuggeltem Rauschgift schnell Geld machen. Die Fahrt wird jedoch weniger zu einer geraden Strecke als zu einer Abfolge von Grenzerfahrungen. Immer wieder treiben sie sich in Sex- und Drogentrips hinein, geraten an Raststätten und in kleinen Orten aneinander und stoßen dabei auf die Regeln einer Gesellschaft, die ihre Lebensweise nicht akzeptiert.
Unterwegs nehmen sie einen Hippie per Anhalter mit, der ihre Reise um eine weitere Perspektive erweitert. In einer Hippie-Kommune verbringen sie Zeit in einer Welt, die Freiheit verspricht, doch auch dort zeigt sich, wie brüchig Harmonie sein kann. Die Suche nach dem großen Geld und nach Sinn vermischt sich mit dem Gefühl, überall beobachtet und abgelehnt zu werden.
Schließlich begegnen sie dem alkoholsüchtigen Anwalt George Hanson (Jack Nicholson). Mit ihm treffen sie auf eine andere Art von Verzweiflung: auf Intellekt und Selbstzerstörung, auf Gespräche, die nicht wirklich tragen, und auf eine Gesellschaft, die ihre eigenen Widersprüche auslebt. Während Wyatt und Billy weiterziehen, verschärft sich der Konflikt mit der Umgebung. In einem ländlichen Ort in Louisiana reicht schon ein harmloses Flirten im Restaurant, um die Feindschaft der Dorfgemeinschaft auf sich zu ziehen.
So wird die Reise zu einem Roadmovie über Rebellion und Ausgrenzung: Wyatt und Billy bewegen sich durch Landschaften und Milieus, die sie nicht verstehen wollen, und müssen erleben, wie schnell aus Freiheit eine Konfrontation wird. Ihre Fahrt steht damit für den Bruch einer Generation mit dem real existierenden Amerika der 60er Jahre - laut, unbequem und zunehmend gefährlich.